腦膜lymph管（mLVs）是wipe out顱內(nèi)腦脊液（CSF）和組織液（ISF）至顱外頸深lymph結(jié)（dCLNs）的主要通路。腦膜lymph管已被證明參與了淀粉樣蛋白的wipe out，被認為是阿爾茨海默病的一個潛在的treatment靶點。
基于此，2024年2月16日海南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院周非凡研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice”揭示了對腦膜lymph管的非侵入性調(diào)節(jié)可改善小鼠的衰老和與阿爾茨海默病相關(guān)的病理和認知能力。
本研究基于mLVs的淺表空間分布，采用近紅外光調(diào)節(jié)lymph引流，顯著改善老年和AD小鼠的認知能力，通過減少Aβ沉積、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷，減輕AD相關(guān)的病理。此外，透射電子顯微鏡成像和RNA測序數(shù)據(jù)表明，通過光調(diào)節(jié)可以改善腦膜lymph管內(nèi)皮細胞的線粒體代謝和細胞連接。這些研究共同表明，近紅外光treatment可以通過恢復(fù)mLEC功能來增強mLVs的wipe out能力，從而改善認知功能。綜上所述，光增強lymph引流可促進衰老和AD小鼠模型的病理緩解和認知增強，這為神經(jīng)退行性病疾提供了一種潛在的改善策略。
為了探究光可以調(diào)節(jié)腦膜lymph管的假設(shè)，作者對年老的C57BL/6J小鼠進行了為期4周808 nm的無創(chuàng)經(jīng)顱光treatment。小鼠被麻醉，剃光頭皮，然后用808 nm光或室內(nèi)照明經(jīng)顱照明10 min。treatment后，評價mLVss的引流功能和形態(tài)變化，以及小鼠的活動能力和認知功能。首先，通過腦脊液示蹤劑OVA-A647的熒光強度檢測來評估腦膜lymph系統(tǒng)的引流能力。光處理后，老年小鼠的腦血流量無顯著差異，老年小鼠腦膜lymph管面積損失恢復(fù)正常。結(jié)果表明，光照能改善老年小鼠mLVss的引流和分布，20 mW/cm2的光照具有更穩(wěn)定、更有效的效果。為了評估小鼠的活動能力和認知功能，作者對光處理小鼠進行了礦場、新物體定位、新物體識別和Y迷宮試驗。結(jié)果顯示，各組間的總距離、平均速度、停留在中心的時間均無顯著差異，說明光線不影響老年小鼠的活動能力或增加焦慮樣行為。接受光照treatment的老年小鼠在新的位置或熟悉的新物體的時間明顯更多，與年輕小鼠的表現(xiàn)相似。相反，未經(jīng)處理的老年小鼠更喜歡熟悉的物體。同時，老年小鼠表現(xiàn)出明顯更高的辨別指數(shù)。在Y迷宮測試中，老年小鼠的探索比年輕小鼠少，表現(xiàn)出記憶缺陷。然而，在光照treatment后，老年小鼠顯著增加了花在新臂上的時間。以上結(jié)果表明，光對mLVss可以提高老年小鼠的識別和空間記憶。因此，mLVss靶向光療可以有效恢復(fù)mLVss的分布和引流功能，改善小鼠的認知能力。
同樣，作者通過immunity染色驗證了光處理的AD小鼠的lymph引流能力。OVA-ICG或OVA-A647流出頸部lymph結(jié)或周圍mLVs腦膜在光處理5xFAD小鼠高于未處理5xFAD小鼠，光照處理后AD小鼠的腦血流無明顯變化。為了研究lymph管液運輸?shù)母纳剖欠衽cmLVs的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，通過LYVE-1immunity熒光染色來評估腦膜中的lymph管擴張。結(jié)果表明，在5xFAD小鼠中，LYVE-1+血管的覆蓋率并沒有減少，盡管已經(jīng)觀察到lymph引流受損。然而，在光照treatment后，AD小鼠腦膜中LYVE-1+血管直徑增加。因此，光誘導(dǎo)了5xFAD小鼠中mLVs的結(jié)構(gòu)擴張，而不是分布的變化。隨后，在APP/PS1小鼠中，觀察到mLVs的引流損傷和結(jié)構(gòu)退變，顯示腦膜lymph功能和分布的變性。因此，光可以改善5xFAD和APP/PS1小鼠的mLVs的引流能力和功能擴張。
為了探究光對認知功能和AD相關(guān)病理的有益影響是否依賴于mLVs引流的增加，作者對老年小鼠和5xFAD小鼠進行了mLVs損毀。然后，對mLVs損毀的老年小鼠和5xFAD小鼠進行光處理4周，隨后通過行為測試評估小鼠的運動能力、焦慮、學(xué)習(xí)和記憶。在曠場測試中，光對總距離、平均速度或中心時間沒有影響，表明活動能力或焦慮樣行為沒有改變。光處理改善了老年小鼠和AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，而對mLVs損毀小鼠沒有影響。這些結(jié)果表明，光treatment對老年和AD小鼠認知改善的有益影響，mLVs損毀后取消，表明mLVs在光treatment的認知增強中發(fā)揮重要作用。為了進一步探究取消光處理是否有利于mLVs損毀的老年和AD小鼠是由于mLVs不能進行功能調(diào)節(jié)，作者評估了引流動力學(xué)和mLVs形態(tài)。結(jié)果表明，腦膜lymph和lymph系統(tǒng)構(gòu)建了腦脊液的流動，光促進的腦膜lymph引流可能會以某種方式影響整個腦脊液循環(huán)系統(tǒng)以wipe out大分子。此外，在接受mLVs損毀的老年小鼠中觀察到LYVE-1+血管面積的嚴重損失，并且在光照treatment下mLVs沒有變化。同樣，在mLVs損毀的AD小鼠中，光對改善HPC中小膠質(zhì)細胞激活和淀粉樣蛋白負荷的有益結(jié)果也消失。
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