海馬是大腦中情景記憶的中心，它的亞區域齒狀回和CA1-3，在記憶編碼和回憶中有不同的參與。海馬主細胞代表了運動、空間和環境等情景性特征，但對GABA能中間神經元所知較少。

基于此，2024年1月24日弗萊堡大學醫學院生理學研究所Marlene Bartos研究團隊在Nature communications雜志發表了“Subfield-specific interneuron circuits govern the hippocampal response to novelty in male mice”揭示了特異性的中間神經元回路控制著雄性小鼠對新奇事物的海馬反應。

在這里，作者對探索虛擬環境的雄性小鼠齒狀回和CA1-3中表達PV和SOM的中間神經元進行了雙光子鈣成像。PV中間神經元隨著運行速度的增加而增加，在新環境中減少。CA1-3中的SOM中間神經元與表達PV中間神經元的細胞相似。化學遺傳學沉默齒狀PV中間神經元的在熟悉的環境中具有突出的作用，而沉默表達SOM的細胞增加了新環境和熟悉環境之間顆粒細胞表征的相似性。作者的數據表明，齒狀回中PV和SOM中間神經元的獨特作用與CA1-3不同。

圖一 海馬頭部固定雙光子鈣成像

為了記錄海馬在行為過程中的活動，作者訓練小鼠在球形跑步機上跑步，同時頭部在雙光子顯微鏡下固定。一個虛擬環境，由一個4米長的圓形軌道組成，顯示在動物周圍的監視器上。在開始成像實驗之前，小鼠已經熟悉了在一個圓形軌道上運行至少10天。然后開始成像實驗，將小鼠交替暴露在熟悉的和視覺上不同的、新的軌道上，從不同的軌道中選擇。為了記錄GABA能中間神經元（INs）的活性，作者在SOM-Cre和PV-Cre小鼠注射GCaMP6f。在背側DG、CA2/3和CA1中分別記錄了133、109和306個PV-INs和119、237和113個SOM-INs。由于其高放電率，海馬INs往往缺乏明顯的鈣瞬變。

皮質和CA1 PV-INs的活動受到運動速度的調節，作者發現CA1中63.7%的PV-INs和56.6%的SOM-INs的活性與動物的運行速度呈顯著正相關，而只有3.9%和5.3%的細胞表現出顯著的負速度調制。CA2/3 PV-和SOM-INs也有類似的分布。這種分布在DG中顯著不同，其中≤50%的INs顯示出顯著的速度調制。與CA1-3 SOM-INs和PV-INs相比，DG SOM-INs的速度調節斜率明顯較低。此外，許多DG SOM細胞在靜止階段或非常緩慢的運動階段比在跑步時表現出更高的活性。在所有其他海馬區，DG SOM-INs的這一比值明顯小于SOM-和PV-INs。虛擬環境之間的運行速度沒有差異，表明運行速度調制的差異不是小鼠或行為環境之間的行為差異造成的。結果表明，CA1-3中的大多數PV-和SOM-INs被運動正調節，而DG中的大部分SOM-INs在很少或沒有運動期間活動Zui高。

為了驗證GCs的新穎性反應是由PV-和SOM-INs的差異調節形成的，在PV-Cre和SOM-Cre小鼠的背側DG注射病毒。通過向動物注射氯氮平，并在化學抑制PV-和SOM-INs前后成像GC活性，結果發現氯氮平應用后它們各自的活性水平顯著降低。

作者接下來測試了在熟悉的和新的虛擬環境中，IN沉默對位置細胞活性的影響。由于DG PV-INs在熟悉環境中的激活作用更強，因此PV-IN抑制對熟悉環境的影響更大。化學沉默PV-INs導致了熟悉環境中GC活性降低，這表明它們在熟悉環境中對大多數GC的生理作用可能是去抑制的。在抑制PV-IN介導的抑制條件下，GC活性-速率差異的選擇性增加可能表明GC放電的多樣化，同時大多數細胞的活性率降低。雙向方差分析表明GC活性、IN類型和新穎性之間存在顯著的相互作用。與DG PV-IN失活過程不同，當DG SOM-INs被抑制時，沒有觀察到熟悉環境中GC活性的變化。在使用氯氮平抑制DG SOM-IN活性后，新環境中的GC活性率顯著增加。與對照條件下SOM-Cre和PV-Cre小鼠的熟悉環境相比，新小鼠的DG GC活性率更低。CA1 PV-IN沉默后，熟悉環境中的SI顯著升高。而抑制CA1 SOM-IN活性導致CA1錐體細胞SI降低。這些數據表明，以上數據表明，DG PV-INs有助于塑造GCs的空間調節，并在PV-INs zui活躍的熟悉環境中對GCs發揮適度的去抑制作用。

總之，海馬IN網絡中的亞區域特異性動態使熟悉的和新的信息具有不同的處理模式，需要進一步的研究來確定這些差異是由于PV-和SOM-INs在各自區域的形態和功能上的內在差異，還是遺傳自外部突觸通路或神經調節系統。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44882-3