嚙齒動物中有一個眾所周知的生理模式是發情周期。與人類月經周期一樣，發情周期的特征是卵巢hormone水平波動，如雌二醇（E2）和孕酮（P4）（Ajayi＆Akhigbe 2020）。

發情周期一直是不研究雌性受試者的借口：由于卵巢hormone在整個周期內的濃度不同，雌性被認為變化太大而無法研究（Wald & Wu 2010）。然而這種思路不準確，因為在大鼠和小鼠中的兩項集合分析表明，無論發情周期如何，雌性在行為、生理和細胞測量方面并不比雄性更易變（Becker et al. 2016, Prendergast et al. 2014）。除了不準確外，這種思維方式對自然生理的雌性不利，因為她們的生物學在科學名義上被忽視了。循環的卵巢hormone可能會影響某些行為，使研究雌性及雌性動物在周期不同階段的行為成為值得探究的方向。在本節中，我們評估了自然循環的卵巢hormone影響雌性嚙齒動物不同類型學習的途徑。根據本綜述對生理因素的關注，我們只討論自然循環的雌性，而不是卵巢切除的雌性或用E2或P4 treatment的雌性。

恐懼條件反射和消退

恐懼條件反射和恐懼消退是恐懼相關病疾研究的基礎，如創傷后應激障礙（PTSD）（Maren等人，2013）。在恐懼條件反射中，中性刺激或CS（如音調）與厭惡的非條件刺激（US）（如足部電擊）配對。在幾次呈現CS和US后，嚙齒動物學會害怕CS本身。這種范式可以洞察恐懼記憶和聯想是如何形成的，可以幫助科學家了解創傷相關精神病疾是如何在人類中發展的。恐懼條件反射后，嚙齒動物可能會經歷恐懼消退，其中先前學習的CS在沒有US的情況下多次呈現。嚙齒動物隨后了解到CS不再預示著US，他們對CS的恐懼減少了。恐懼消退是暴露療法的良好模型，暴露療法是人類創傷后應激障礙有效的treatment方法之一（VanElzakker等人，2014年）。

由于創傷后應激障礙在雌性中比在男性中更普遍（Haskell等人，2010年；Kline等人，2013年），一些研究調查了自然循環的卵巢hormone對恐懼條件反射和消退的影響。在一篇論文中，Milad等人（2009）表明，在發情前期經歷聽覺恐懼消退的雌性大鼠比在發情周期的低E2階段經歷消退學習的雌性大鼠對消退記憶的回憶更好。各種研究都注意到了這種現象，即高內源性E2水平有助于恐懼消失（Graham&Scott 2018，Lebron-Milad&Milad 2012，Maeng等人2017，Milad等人2009）。

關于發情前期恐懼條件反射是否會影響恐懼記憶的研究結果各不相同，一些研究表明它沒有影響（Milad等人，2009年），而另一項研究報告稱，高E2會阻礙恐懼條件反射（Kobayashi等人，2020年）。此外，雖然大多數研究發現發情前期滅絕會導致更好的記憶，但一項研究發現，發情前期滅絕的雌性大鼠比低E2大鼠具有更快的滅絕學習速度（Blume等人，2017）。

條件性恐懼，XR-XC404，上海欣軟

E2在改善恐懼消退中的作用可能不會超出巴甫洛夫條件恐懼調節的范圍。一項關于條件恐懼增強驚嚇的研究發現，在發情前期或發情后期經歷過恐懼消退的雌性在消退記憶方面沒有差異（Voulo & Parsons 2019）。此外，E2對聽覺恐懼消退的有益影響并非在所有雌性群體中都可見。例如，青春期雌性實際上顯示出與E2相反的效果，因此發情前期消退的雌性比低E2階段的雌性具有更差的消退記憶（Perry et al. 2020a,b）。此外，發情前期對恐懼消退的有益影響僅用于未產大鼠，因為初產大鼠在發情前期消退時沒有更好的消退記憶（Tang & Graham 2020）。這表明E2對恐懼消退的影響取決于年齡和生殖狀態。

雖然E2對恐懼條件作用和消退的影響已被廣泛報道，但關于自然循環P4的影響的研究很少。一些研究報告說，恐懼條件作用或消退沒有受到影響（Seligowski等人，2020），一項研究發現，唾液樣本中的hormone水平顯示，低E2，但不是P4，與消退期間較高的恐懼反應有關（Wegerer等人，2014）。

另外一些人認為，P4和E2可能會影響恐懼條件作用和消退（Ney等人，2019；Seligowski等人，2020），并呼吁研究人員在其研究結果中報告E2：P4的比率（Seligowski等人，2020）。Wegerer等人（2014）假設，創傷時E2和P4水平較高，解釋了為什么PTSD在雌性中更普遍。

綜上這些數據顯示，在消退學習期間，雌性大鼠體內的高水平E2可以改善消退記憶。然而，這種效應僅在聽覺恐懼條件反射和消退中被報道，可能不適用于其他形式的消退或除成年未生育大鼠以外的動物。

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