甲基本丙胺（METH）濫用與認知缺陷和腦前額葉功能退化（hypofrontality）的出現有關，hypofrontality是許多神經精神障礙的病理生理標記，由局部興奮性和抑制性突觸傳遞平衡的改變引起。然而，關于METH誘導的認知缺陷和相關的額葉下細胞和突觸機制的信息依然匱乏。

在此背景下，2022年7月4日，南卡羅來納醫科大學Antonieta Lavin課題組在neuropsychopharmacology上發表了題為Repeated methamphetamine administration produces cognitive deficits through augmentation of GABAergic synaptic transmission in the prefrontal cortex的研究型文章，該文章論述了重復METH給藥誘導大鼠認知記憶障礙的神經機制。

首先，為了研究重復給藥對大鼠工作記憶行為的影響，課題組對每日METH和鹽水給藥后的大鼠進行了記憶力相關的行為學測試——時序記憶測試(TOM)和延遲的樣本非匹配測試(DNMST)。在TOM中，兩組大鼠對物體的總探索時間沒有差異，即兩組鼠的移動能力和探索能力沒有差異；然而，METH組大鼠對陌生物體的探索時間減少，證明其對陌生/熟悉物體的區別能力下降，即METH組大鼠的短時間記憶能力下降。而在DNMST中，METH組大鼠進入正確臂（臂內有獎賞）中的次數下降，進一步證明其記憶能力下降。這些數據表明，重復 METH給藥會產生嚴重的工作記憶缺陷，這種缺陷與患有METH使用障礙的個體的認知癥狀類似。

由于上述工作記憶缺陷與PFC有關，那么這種缺陷是否因為PFC中的神經元活動被METH影響所造成的呢？課題組由此對PFC中的深層錐體神經元（PNs）進行了膜片鉗記錄。結果顯示：METH組大鼠PNs的自發的和激發的抑制性突觸后電位（sIPSCs/eIPSCs）的頻率和振幅都顯著增加，其PPR中PP比率顯著減少，即METH組大鼠GABA活動增加；此外，METH給藥后還降低了大鼠PNs的eIPSCs的變異系數（CV）；并降低了其E/I比值。這些數據表明：重復METH給藥能增強PFC深層神經元的抑制性傳遞。

由于METH能增強多巴胺釋放和多巴胺受體信號，并能增加D1R在PFC中的表達。課題組繼續研究了D1R信號通路是否被METH誘導的強化性GABA能突觸傳遞所影響：使用D1R拮抗劑——SCH 23390 (10 μM)處理METH和鹽水組的大鼠腦切片。電生理記錄結果顯示：METH組PNs的sIPSCs/eIPSCs頻率和振幅下降，而鹽水組沒有發生改變。這些結果表明：多巴胺D1受體是METH誘導的抑制性突觸傳遞變化所必需的。

既然METH給藥增加了對PFC-PNs的抑制性突觸傳遞，那么METH是否也能改變PV+FSIs （參與PFC抑制性傳遞的主要神經元）的功能呢？課題組對PV+FSIs的電生理記錄顯示：METH顯著增加了其動作電位的鋒電位個數，即METH增加了PV+FSIs的興奮性。

上述的所有實驗結果都在暗示PV+FSIs異常是造成METH大鼠認知障礙的源頭。那么只激活PV+FSIs是否真的能模擬METH大鼠的認知障礙呢？

課題使用AAV-CNO的手段特異性激活/抑制了大鼠的PV+FSIs，并對其再次進行DNMST和TOM測試，結果顯示激活PV+FSIs可使鹽水組大鼠TOM比值減少，而抑制PV+FSIs又可使METH組大鼠TOM比值增加。這些結果表明PV+FSIs的異常是造成大鼠的認知障礙的充要條件。

總的來說，本文的結果表明，重復METH給藥可以改變PV+FSIs的興奮性、mPFC中的GABA能突觸傳遞以及深層mPFC-PN的E-I比值。此外， D1R信號是METH誘導的PFC-gaba能突觸傳遞的一些變化所必需的，而PV+FSIs活性調節是METH誘導的PFC依賴性工作記憶缺陷的充要條件。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41386-022-01371-9